Die Zonierung eines Reinraums ist die erste Planungsentscheidung, die Kosten und Termine eines pharmazeutischen Projekts festlegt. Wer eine Klasse zuweist, verpflichtet sich für diesen Raum auf eine Luftwechselrate, ein Druckregime, eine Schleuse und ein Überwachungskonzept. Eine falsche Klassifizierung wird meist während der Qualifizierung korrigiert — dann, wenn die Korrektur am teuersten ist. Dieser Leitfaden erklärt, wie GMP-Klassen mit den ISO-14644-Klassen zusammenhängen, was die Klassifizierungszustände bedeuten und wie Druckkaskaden und Schleusen aus einer Klassenliste ein funktionierendes Zonierungskonzept machen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die GMP-Reinraumklassifizierung weist jedem Raum eine EU-GMP-Klasse A, B, C oder D (oder eine ISO-14644-Klasse) zu, je nach dem dort ausgeführten Prozessschritt.
- Klasse A entspricht ISO 5 in Ruhe und im Betrieb; Klasse B ISO 5 in Ruhe und ISO 7 im Betrieb; Klasse C ISO 7 / ISO 8; Klasse D ISO 8 in Ruhe.
- EU-GMP Annex 1 nennt einen Richtwert von 10–15 Pa zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen, gehalten durch Kaskaden-, Unterdruck- oder Überdruckschleusen.
- Seit der Annex-1-Revision 2023 muss jede Entscheidung zu Klassifizierung, Druck und Strömungsführung in einer dokumentierten Kontaminationskontrollstrategie begründet werden.
Was ist GMP-Reinraumklassifizierung?
Die GMP-Reinraumklassifizierung ist das Zuordnen einer Reinheitsklasse zu jedem Raum einer pharmazeutischen Anlage anhand der Grenzwerte für luftgetragene Partikel und Mikroorganismen, die er einhalten muss. Sie verbindet den Herstellungsschritt mit einer definierten Umgebung: eine aseptische Abfüllstelle braucht Klasse A, während ein Raum zum Waschen von Bauteilen Klasse D sein kann.
Zwei Regelwerke rahmen die Entscheidung. Die ISO 14644-1 definiert die Reinheitsklassen ISO 1 bis ISO 9 über die maximale Konzentration von Partikeln einer bestimmten Größe pro Kubikmeter Luft. EU-GMP Annex 1 ergänzt die pharmazeutischen Klassen A, B, C und D und bindet jede Klasse sowohl an eine Partikelklasse als auch an mikrobiologische Überwachungsgrenzwerte. In den USA verwendet die FDA-Leitlinie zur aseptischen Verarbeitung die ISO-Klassen direkt (ISO 5, ISO 7, ISO 8).
Klassifizierung und Zonierung sind nicht dasselbe. Die Klassifizierung sagt, wie rein jeder Raum sein muss; die Zonierung ordnet diese Räume so an, dass Personal, Material und Luft zwischen den Klassen bewegt werden, ohne Kontamination mitzuführen. Eine Anlage mit korrekten Klassen, aber gestörter Strömungsführung fällt trotzdem durch.
Was sind die Reinraumklassen A, B, C und D?
EU-GMP Annex 1 definiert vier Klassen für die sterile Herstellung, jede einer ISO-14644-Partikelklasse zugeordnet, die der Raum in zwei Zuständen halten muss — „in Ruhe" (Anlagen laufen, kein Personal) und „im Betrieb" (normale Tätigkeit läuft).
| Klasse | In Ruhe | Im Betrieb | Typische Nutzung |
|---|---|---|---|
| A | ISO 5 | ISO 5 | Aseptisches Abfüllen und Verbindungen, unter turbulenzarmer Verdrängungsströmung |
| B | ISO 5 | ISO 7 | Hintergrundumgebung um Klasse A während der aseptischen Verarbeitung |
| C | ISO 7 | ISO 8 | Lösungsvorbereitung vor sterilisierender Filtration; Abfüllen nicht steriler Produkte |
| D | ISO 8 | Aus der CCS abgeleitet | Bauteilwaschen, Gerätemontage, frühe Vorbereitungsschritte |
Die Unterscheidung in Ruhe / im Betrieb zählt, weil ein Raum gegen beide qualifiziert wird. Ein Klasse-B-Raum, der ISO 5 leer einhält, aber über ISO 7 driftet, sobald vier eingekleidete Bediener arbeiten, ist nicht konform — egal wie gut die Ruhedaten aussehen.
Wie entsprechen EU-GMP-Klassen den ISO-14644-Klassen?
Jede GMP-Klasse entspricht einer ISO-14644-1-Klasse, doch die Zuordnung wechselt zwischen dem Zustand in Ruhe und im Betrieb. Klasse A und Klasse B in Ruhe liegen beide bei ISO 5; Klasse C im Betrieb und Klasse D in Ruhe liegen bei ISO 8. Zur Orientierung: der ISO-14644-1-Grenzwert für Partikel ≥ 0,5 µm pro Kubikmeter beträgt 3.520 bei ISO 5, 35.200 bei ISO 6, 352.000 bei ISO 7 und 3.520.000 bei ISO 8 — jede Klasse eine Größenordnung schmutziger als die vorige.
Praktisch heißt das: eine einzige Bezeichnung wie „Klasse C" bedeutet je nach Anwesenheit von Personal zwei unterschiedliche Partikelziele. Annex 1 wendet außerdem mikrobiologische Grenzwerte an (Sedimentationsplatten, Abklatschplatten, Luftkeimsammlung), die ISO 14644 gar nicht behandelt. Die GMP-Klasse ist deshalb stets die strengere, vollständigere Spezifikation für einen pharmazeutischen Raum.
Was ist eine Druckkaskade in einem Reinraum?
Eine Druckkaskade ist eine bewusste Abfolge von Druckdifferenzen zwischen benachbarten Räumen, sodass Luft stets von reineren zu weniger reinen Bereichen strömt, nie umgekehrt. EU-GMP Annex 1 nennt einen Richtwert von 10–15 Pa zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen, wobei der höherklassige Raum auf höherem Druck gehalten wird.
Die Kaskade wird vom reinsten Raum nach außen aufgebaut. Ein aseptischer Klasse-B-Kern kann bei +45 Pa gegenüber dem nicht klassifizierten Flur liegen, wobei jede Schleuse 10–15 Pa abstuft. Öffnet sich eine Tür, bricht die Druckdifferenz kurz zusammen; Schleusen und Türverriegelungen geben dem System Zeit zur Erholung, bevor sich die nächste Tür bewegt. Beim Umgang mit hochwirksamen Stoffen oder lebenden Organismen wird die Kaskade umgekehrt: der Prozessraum liegt auf niedrigerem Druck, damit gefährliches Material eingeschlossen bleibt — eine Entscheidung, die in der Kontaminationskontrollstrategie mit der Sterilitätsanforderung in Einklang gebracht werden muss.
Wie funktionieren Schleusen zwischen Reinraumklassen?
Eine Schleuse ist ein kleiner Raum mit verriegelten Türen, der zwei Bereiche unterschiedlicher Klasse trennt und die Druckkaskade während eines Transfers hält. EU-GMP Annex 1 beschreibt drei Schleusenkonzepte, gewählt nach dem Kontaminationsrisiko auf jeder Seite.
- Kaskadenschleuse: der Druck stuft sich durch die Schleuse hindurch ab, vom reineren zum weniger reinen Raum. Die Standardwahl für aseptische Bereiche.
- Unterdruckschleuse: die Schleuse liegt auf niedrigerem Druck als beide angrenzenden Räume und zieht von beiden Seiten Luft ein. Wird zum Einschließen einer Gefahr genutzt.
- Überdruckschleuse: die Schleuse liegt auf höherem Druck als beide angrenzenden Räume und drückt Luft nach beiden Seiten hinaus. Wird genutzt, um einen Reinraum zu schützen und zugleich einen angrenzenden Prozess einzuschließen.
Anlagen trennen Personalschleusen (PAL) von Materialschleusen (MAL), damit Einkleiden und Gerätetransfer sich nicht behindern. Unterdimensionierte Schleusen sind ein häufiges Qualifizierungsproblem: ist der Raum zu klein, um seinen Druck bei offener Tür zu halten, versagt die Kaskade bei jedem Materialtransfer.
Wie beeinflussen Personal- und Materialflüsse die Zonierung?
Zonierung funktioniert nur, wenn die Flüsse durch sie im Prinzip einseitig gerichtet sind: Personal und Material sollen über definierte Einkleide- und Transferschritte von niedrigeren zu höheren Klassen fortschreiten, und Abfall und gebrauchte Geräte über einen getrennten Weg hinausgehen. Annex 1 erwartet, dass das Anlagenlayout das Kreuzen von Flüssen unterschiedlicher Reinheit verhindert.
Hier wird aus einer Klassenliste ein Grundriss. Jede Tür zwischen Klassen braucht eine Schleuse; jede Schleuse braucht Platz und ein Druckregime; jeder Richtungswechsel in einem Flur ist eine Gelegenheit, dass ein Personalweg einen Abfallweg kreuzt. Die Flüsse während der Planung gegen die Zonierung zu modellieren ist weit günstiger, als eine Kreuzung beim Qualifizierungsrundgang zu entdecken. Zur Luftseite desselben Problems siehe unseren Leitfaden zur HLK-Planung für Reinräume.
Häufige Fehler bei der GMP-Zonierung
Die meisten Zonierungsprobleme entstehen in den ersten Planungswochen und treten Monate später zutage. Die wiederkehrenden:
- Die Klassifizierung als Etikettierung behandeln statt als Verpflichtung auf Luftwechsel, Druck und Überwachung.
- Schleusen so klein auslegen, dass sie die Druckkaskade während Transfers nicht halten.
- Den Zustand im Betrieb ignorieren und nur in Ruhe qualifizieren.
- Personal-, Material- und Abfallflüsse kreuzen lassen, weil das Layout vor der Flusskartierung fixiert wurde.
- Das Druckkonzept ohne Kontaminationskontrollstrategie entwerfen, die jeden Wert begründet.
Zonierungsentscheidungen der ersten Planungswoche können in der Qualifizierung Monate sparen — oder kosten.
Häufige Fragen
Was ist der Unterschied zwischen GMP-Klassen und ISO-14644-Klassen?
Die ISO 14644-1 klassifiziert einen Reinraum allein über die Konzentration luftgetragener Partikel, auf einer Skala von ISO 1 bis ISO 9. Die Klassen des EU-GMP Annex 1 (A, B, C, D) entsprechen den ISO-Klassen, ergänzen aber mikrobiologische Überwachungsgrenzwerte und getrennte Anforderungen „in Ruhe" und „im Betrieb". Für einen pharmazeutischen Raum ist die GMP-Klasse die maßgebliche Spezifikation; ISO 14644 wird für die Methode der Partikelklassifizierung zitiert.
Welche ISO-Klasse ist ein Klasse-C-Reinraum?
Ein Klasse-C-Reinraum muss für Partikel ≥ 0,5 µm ISO 7 in Ruhe und ISO 8 im Betrieb einhalten, also bis zu 352.000 Partikel pro Kubikmeter im Leerlauf und bis zu 3.520.000 während der Tätigkeit. Klasse C trägt zudem mikrobiologische Aktionsgrenzwerte. Sie wird typisch für die Lösungsvorbereitung vor der sterilisierenden Filtration und für das Abfüllen nicht steriler Produkte genutzt.
Was bedeuten „in Ruhe" und „im Betrieb"?
„In Ruhe" ist der Zustand, in dem der Reinraum fertiggestellt ist, HLK und Anlagen laufen, aber kein Personal anwesend ist. „Im Betrieb" ist die normale Produktionstätigkeit mit der definierten Zahl arbeitender Bediener. EU-GMP Annex 1 verlangt, dass Reinräume klassifiziert werden und ihre Klasse in beiden Zuständen halten, da Personal die größte Kontaminationsquelle ist.
Wie viele Pascal sollten zwischen Reinraumklassen liegen?
EU-GMP Annex 1 nennt einen Richtwert von 10–15 Pa zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen. Der reinere Raum wird normal auf höherem Druck gehalten, damit Luft nach außen strömt. Schleusen halten die Differenz während Transfers, und der Druck wird laufend überwacht und alarmiert. Für das Containment gefährlichen Materials wird die Kaskade umgekehrt, mit dem Prozessraum auf niedrigerem Druck.
Was ist eine Kontaminationskontrollstrategie?
Eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS) ist ein anlagenweites Dokument, gefordert durch die Revision 2022 des EU-GMP Annex 1, das beschreibt, wie alle Planungs- und Verfahrenskontrollen zusammenwirken, um Kontamination zu verhindern. Klassifizierung, Druckkaskaden, Luftströmung, Flüsse und Einkleiden müssen darin begründet und nicht durch Standardwerte festgelegt werden.
Nutzen alle pharmazeutischen Reinräume die Klassen A bis D?
Nein. Die Klassen A bis D stammen aus dem EU-GMP Annex 1 und gelten für sterile Arzneimittel. Nicht sterile Herstellung, Verpackung und viele Biotech-Vorgänge werden nach ISO 14644 oder nach nationalen Leitlinien mit ISO-Klassen klassifiziert. Das Vier-Klassen-System ist spezifisch für die sterile Verarbeitung, seine Zonierungsprinzipien lassen sich jedoch übertragen.
Wie PharmaTwin hilft
PharmaTwin ist ein Simulator für pharmazeutische Anlagen, der ISO- und GMP-Klassen zuweist, während Sie Räume platzieren, und die Folgen in Echtzeit prüft. Er validiert Druckkaskaden, Schleusenplatzierung sowie Personal- und Materialflüsse gegen die von Ihnen gesetzten Klassen, sodass Klassifizierungs- und Zonierungsfehler in der Planung auftauchen statt in der Qualifizierung.